Anfang der 1960er-Jahre benötigten die US-Streitkräfte ein überdimensionales Transportflugzeug, das die bestehende Flotte der Propellermaschinen C-124 und C-133 ersetzen sollte. Schließlich entbrannte ein erbitterter Wettstreit zwischen Boeing mit ihrer 747 und Lockheed Martin mit der C-5 Galaxy, die im September 1965 den Zuschlag erhielt. Ironischerweise sollte Boeing, der den Auftrag verlor, mit der 747 auf dem zivilen Markt deutlich größere Verkaufserfolge erzielen. Die Entwicklung beider Flugzeugtypen stellte aufgrund ihrer enormen Größe viele Aspekte der Serienproduktion in der Luftfahrt vor neue Herausforderungen. Da es keine Triebwerke gab, die für Gewicht und Größe der neuen Transporter geeignet waren, arbeiteten die Triebwerkshersteller intensiv an der Entwicklung eigener Triebwerke.

Die erste C-5 (A-Modell) Galaxy wurde am 2. März 1968 fertiggestellt. Die Flugtests begannen später im selben Jahr, am 20. Juni. Die gewaltigen Ausmaße der Galaxy beeindruckten sofort, und die meisten hatten noch nie ein so riesiges Flugzeug so elegant vom Boden abheben sehen. Im Juni 1970 erhielt der 437. Lufttransportgeschwader auf der Charleston Air Force Base in South Carolina die Galaxy als erstes. Anfangs kam es bei der Entwicklung der Galaxy leider zu erheblichen Kostenüberschreitungen, die Gegenstand zahlreicher Anhörungen und Untersuchungen des Kongresses waren. Trotz der Schwierigkeiten mit den zivilen Programmen Galaxy und L-1011 Tristar konnte Lockheed die Programme erfolgreich fortführen.

Lockheed produzierte bis 1967 81 Exemplare der ersten C-5A-Transportflugzeuge. Im Juli 1982 genehmigte der US-Kongress den Kauf von 50 weiteren Maschinen, einer modernisierten Version der Galaxy, der C-5B. Die Auslieferung der C-5B begann im Januar 1986 und war im April 1989 abgeschlossen. Ab 1998 wurde ein Programm zur Cockpit-Modernisierung durchgeführt, um die Galaxy auf einen deutlich moderneren Avionikstandard zu bringen. Mitte der 2000er-Jahre begann mit der Umrüstung der Triebwerke das letzte Kapitel der Galaxy-Entwicklung. Die so entstandene C-5M Super Galaxy verfügt über deutlich verbesserte CF6-80C2-Triebwerke von General Electric mit neuerer Technologie, die eine wesentlich höhere Leistung und Effizienz bieten. Die Entwicklungs- und Testphase der Super Galaxy wurde im August 2008 abgeschlossen. Im Januar 2017 wurden die letzten C-5B-Modelle außer Dienst gestellt und warteten auf ihre Umrüstung auf den C-5M-Standard. Das bedeutet, dass die Flotte der US-Luftwaffe nun ausschließlich aus C-5M-Transportflugzeugen besteht. Das letzte Flugzeug, das auf den C-5M-Standard umgerüstet wurde, wurde 2018 ausgeliefert.