Conçu au début des années 1960, le projet répondait au besoin des forces armées américaines d'un avion de transport surdimensionné, destiné à remplacer leur flotte de C-124 et C-133, des appareils de transport/cargo à hélices. Une lutte acharnée s'est alors engagée entre Boeing et son 747, et Lockheed, qui remporta l'appel d'offres avec le C-5 Galaxy en septembre 1965. Ironie du sort, Boeing, malgré sa défaite dans l'appel d'offres militaire, allait connaître un succès commercial bien plus important avec le 747 sur le marché civil. Le développement de ces deux appareils, de par leurs dimensions imposantes, a mis à l'épreuve de nombreux aspects inédits en matière de production en série dans l'aviation. Aucun moteur existant n'étant capable de supporter le poids et le gabarit de ces nouveaux avions de transport, les motoristes étaient pleinement mobilisés pour développer un moteur à la hauteur de cette tâche.

Le premier C-5 (modèle A) Galaxy est sorti des chaînes le 2 mars 1968. Les essais en vol ont débuté le 20 juin de la même année. La taille imposante du Galaxy a immédiatement impressionné, et rares étaient ceux qui avaient vu un appareil aussi massif décoller avec autant d'élégance. En juin 1970, la 437e escadre de transport aérien, basée à Charleston AFB en Caroline du Sud, a été la première à recevoir le Galaxy. Malheureusement, dès ses débuts, le développement du Galaxy a connu d'importants dépassements de coûts, faisant l'objet de nombreuses auditions et enquêtes parlementaires. Malgré les difficultés rencontrées avec les programmes civils Galaxy et L-1011 Tristar, Lockheed a tenu ses engagements et a maintenu ces programmes.

Lockheed a produit 81 exemplaires du premier C-5A jusqu'en 1967. En juillet 1982, le Congrès américain a approuvé l'achat de 50 unités supplémentaires, une version modernisée du Galaxy, appelée C-5B. Les livraisons du C-5B ont débuté en janvier 1986 et se sont achevées en avril 1989. À partir de 1998, un programme de modernisation du poste de pilotage a été lancé afin d'adapter le Galaxy aux normes avioniques les plus modernes. La dernière étape du développement du Galaxy a commencé au milieu des années 2000 avec un programme de remotorisation. Baptisé C-5M Super Galaxy, cet appareil est équipé de moteurs General Electric CF6-80C2 de nouvelle génération, nettement améliorés, offrant des performances et une efficacité bien supérieures. Le Super Galaxy a achevé ses essais de développement en août 2008. En janvier 2017, les derniers C-5B ont été retirés du service en attendant leur conversion au standard C-5M. La flotte de l'USAF est donc désormais entièrement composée de C-5M. Le dernier appareil en cours de conversion au standard C-5M a été livré en 2018.